Исследование вакцин

Таким образом, результаты исследований по разработке мукозальных гриппозных инактивированных вакцин, проведенные в последние годы, показывают, что в этом направлении достигнуты существенные успехи. Убедительно показано, что мукозальные гриппозные вакцины при интраназальнои иммунизации как животных, так и добровольцев индуцируют образование не только системных IgG, но и местных IgA антител в носоглотке. Весьма интересны данные о способности мукозальных гриппозных вакцин вызывать кросс-протективный иммунитет в отношении антигенных вариантов вирусов гриппа (в пределах серотипа), а в ряде случаев – другого серотипа А [39, 40, 43, 44]. Некоторые мукозальные гриппозные вакцины успешно прошли клинические испытания [18, 19, 21, 22, 24 – 26].

Однако наряду с успехами появляется ряд проблем. Определенные проблемы возникают при использовании в качестве мукозоадгезивных препаратов токсинов E.coli и холерного вибриона. Как было видно из данных, представленных в обзоре, мутантные токсины E.coli, а также субъединица В токсина холерного вибриона, лишенного токсичности, достаточно часто использовались в качестве мукозоадгезивного адъюванта [6, 31, 38]. В отношении холерного токсина существует мнение, что вряд ли этот токсин окажется оптимальным препаратом для вакцинации людей, тем более, что люди высокочувствительны к нему и даже 8 мкг токсина может вызвать сильную диарею [30].

Имеются также данные, что при исследовании мукозальной вакцины на людях, мутантный холерный токсин оказался более реактогенным, чем токсин E.coli [19]. В последнее время получен ряд новых мутантных токсинов E.coli, токсичность которых снижена в 1000 и более раз [4, 14, 15, 33] при сохранении мукозоадгезивной активности. Несмотря на то, что в опытах на животных показана безопасность нетоксичных мутантных токсинов E.coli при их интраназальном введении с вакцинами, у людей наблюдали определенные неблагоприятные реакции, особенно в носоглотке, частота которых была значительно выше, чем при интраназальнои вакцинации той же вакциной, но без токсина [19, 21].

Следует отметить, что при исследовании бактериальных токсинов эти препараты просто смешивали с изучаемой вакциной, однако имеются данные о том, что иммуногенность вакцин оказывается выше, если вакцины конъюгируют с токсинами [6,31]. Помимо остаточной токсичности мутантных токсинов, возможно еще одно осложнение. В опытах на мышах показано, что при интраназальном введении мутантных токсинов E.coli наблюдается образование нейтрализующих токсин антител в сыворотке и IgA антител в носовой полости, легких и кишечнике [14, 16]. В отношении холерного токсина также имеются данные об образовании антител к этому препарату при интраназальнои вакцинации, в том числе у людей [6, 38].

Был выдвинут ряд требований к мутантным токсинам холерного вибриона и E.coli, предназначающимся в качестве мукозоадгезивных адъювантов мукозальных вакцин для людей [42]: а) одна доза мутантного токсина, вводимого вместе с вакциной интраназально, не должна превышать для взрослых 100 мкг в объеме менее 0,5 мл; б) любые мутантные токсины должны сохранять способность вызывать образование секреторных IgG и местных IgA антител при интраназальном введении вместе с вакциной в той же степени, что и исходный токсин; в) мутантные токсины не должны вызывать образования IgE антител к вакцине или токсину; г) мутантные токсины должны быть в 100 – 1000 раз менее токсичны в сравнении с нативным токсином.

Серьезной трудностью при массовом применении мукозальных вакцин может оказаться необходимость их многократного применения при интраназальнои вакцинации для получения достаточно высоких титров IgG и IgA антител. Из представленных в обзоре данных видно, что практически во всех исследованиях как на животных, так и на людях, была необходима двух- и даже трехкратная интраназальная иммунизация, при этом в исследованиях на людях титры IgG антител при двух-, трехкратной интраназальнои вакцинации были сравнимы с титрами при однократной парентеральной иммунизации, хотя в последнем случае IgA антитела не выявлялись [18, 19, 21, 25]. Следует отметить, что живая холодоадаптированная гриппозная вакцина, также являющаяся мукозальным препаратом, вводимым интраназально, вызывает иммунный ответ у большинства вакцинированных только при двукратной иммунизации [2, 5, 10]. Некоторые исследователи предполагают, что необходимость повторного интраназального введения мукозальных вакцин обусловлена тем, что реснитчатый эпителий носа достаточно быстро (за 15 мин) выводит из этой полости чужеродные частицы. Однако в исследованиях на добровольцах, которым вводили с помощью спрея меченый альбумин, имитирующий мукозальную вакцину, показано, что 50% альбумина сохраняется в носоглотке в течение 50 мин [9]. Тем не менее, необходимость, по крайней мере, двукратного применения мукозальных вакцин при вакцинации людей может неблагоприятно отразиться на ее эффективности, поскольку обычно 20 – 30% вакцинированных по различным причинам повторной вакцинации не получают.

Author: Site Editor

Share This Post On

Оставить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *